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Tratamiento

Prevención primaria y secundaria

Debido a que la mayoría de los accidentes cerebrovasculares que ocurren por año son los primeros accidentes cerebrovasculares, es fundamental una prevención primaria eficaz para reducir la carga del accidente cerebrovascular.32 Un objetivo principal del tratamiento de los pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico o un AIT consiste en prevenir eventos cerebrovasculares posteriores (prevención secundaria). Para ello, es necesario evaluar los factores de riesgo de accidente cerebrovascular de cada persona e implementar modificaciones apropiadas en su estilo de vida. Los trastornos tales como la hipertensión, la FA y la dislipidemia, que aumentan el riesgo de ECV, requieren un atento control.

  • Hipertensión

El tratamiento de la hipertensión es posiblemente la intervención más importante para la prevención secundaria del accidente cerebrovascular isquémico.33 En un metanálisis de 10 ensayos aleatorizados, se demostró que el tratamiento con medicamentos antihipertensivos  estaba asociado a una importante reducción de los accidentes cerebrovasculares recurrentes (cociente de probabilidades de 0,78; P=0,0007).34 Se indica reanudar la terapia farmacológica antihipertensiva  en el caso de los pacientes con tratamiento previo que presenten hipertensión conocida a fin de prevenir un accidente cerebrovascular recurrente y para la prevención de otros eventos vasculares en quienes han tenido un accidente cerebrovascular isquémico o un AIT y están fuera de los primeros días.33 Las modificaciones en el estilo de vida asociadas a las reducciones de la PA incluyen restricción de la sal; pérdida de peso; consumo de una dieta rica en frutas, verduras y productos lácteos de bajo contenido graso; actividad física aeróbica regular; y consumo restringido de alcohol.33

  • Fibrilación auricular

La warfarina ha sido el soporte principal de la terapia para la mayoría de los pacientes con FA. Los datos combinados de 5 ensayos de prevención primaria demostraron que el tratamiento de la FA mediante terapia con warfarina tuvo como resultado una reducción del 68 % en la incidencia del accidente cerebrovascular, con una reducción anual definitiva del 1,4 % (P<0,001).35 En pacientes que no se consideran candidatos aptos para la terapia con antagonistas de la vitamina K, el tratamiento alternativo con aspirina más clopidogrel ha mostrado una importante reducción del riesgo de accidente cerebrovascular, en comparación con la terapia con aspirina sola (reducción del riesgo relativo de 0,72, P<0,001), pero la combinación presentó un mayor riesgo de hemorragia grave.36 Las pautas recientes de la AHA/ASA para la prevención del accidente cerebrovascular incluyen las siguientes recomendaciones sobre terapia antiplaquetaria:33

  • Podría tenerse en cuenta la combinación de aspirina y clopidogrel para el inicio del tratamiento en el término de las 24 horas de un AIT o accidente cerebrovascular isquémico leve y para la continuación del tratamiento durante 90 días.
  • En el caso de los pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico o AIT, FA y EC, se desconoce la utilidad de agregar terapia antiplaquetaria a la terapia con antagonistas de la vitamina K a los fines de reducir el riesgo de eventos cerebrovasculares y CV isquémicos.

Varios anticoagulantes orales nuevos (dabigatrán, rivaroxabán y apixabán) están ahora disponibles como alternativa a la anticoagulación con warfarina en la FA no valvular. Tres ensayos clínicos aleatorizados destacan estos agentes en comparación con la warfarina:

  • Evaluación aleatorizada de la terapia de anticoagulación a largo plazo (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy, RE-LY)

En este ensayo, en el que se compararon 2 dosis fijas de dabigatrán con warfarina en 18 113 pacientes con riesgo de FA y accidente cerebrovascular, la dosis de 110 mg de dabigatrán se asoció a índices de accidente cerebrovascular y embolia sistémica similares a los de la warfarina; mientras que la dosis de 150 mg se asoció a índices más bajos de accidente cerebrovascular y embolia sistémica pero a índices similares de hemorragia grave en comparación con la warfarina.37

  • Ensayo sobre la inhibición directa del factor Xa con rivaroxabán oral una vez al día en comparación con antagonistas de la vitamina K para la prevención del accidente cerebrovascular y la embolia en la fibrilación auricular (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation, ROCKET AF)

En este ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de doble simulación, determinado por eventos, 14 264 pacientes con FA y riesgo de accidente cerebrovascular de moderado a alto recibieron una dosis fija de rivaroxabán o warfarina. El rivaroxabán presentó ausencia de inferioridad a la warfarina en la prevención de accidentes cerebrovasculares posteriores o embolia sistémica, y no hubo diferencias importantes en los índices de sangrado grave y no grave con relevancia clínica entre los 2 grupos de estudio.38

  • Apixabán para la reducción del accidente cerebrovascular y otros eventos tromboembólicos en la fibrilación auricular (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation, ARISTOTLE)

En este ensayo aleatorizado, doble ciego, de doble simulación, 18 201 pacientes con FA y al menos un factor de riesgo adicional de accidente cerebrovascular recibieron terapia con apixabán o warfarina para determinar si el apixabán presentaba ausencia de inferioridad a la warfarina. Los resultados demostraron que el apixabán fue superior a la warfarina en la prevención de accidentes cerebrovasculares o embolias sistémicas; provocó menos hemorragia; y tuvo como resultado una menor mortalidad.39

  • Dislipidemia

La modificación del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) de biomarcadores de lípidos en suero es otro componente importante de la prevención secundaria del accidente cerebrovascular.33

A continuación, se analizan las recomendaciones del Colegio Americano de Cardiología (American College of Cardiology, ACC) y de la Asociación Americana del Corazón (AHA) para el tratamiento de la dislipidemia.

Recomendaciones de tratamiento basadas en las pautas

Una mejor prevención y una mejor atención en el término de las primera horas del accidente cerebrovascular agudo han contribuido a que el accidente cerebrovascular pase de ser la tercera a ser la cuarta causa de muerte, un compromiso asumido por la AHA/ASA hace más de una década.40 Las pautas de 2013 de la AHA/ASA proporcionan recomendaciones integrales para el control prehospitalario, hospitalario y posthospitalario del accidente cerebrovascular isquémico. Las recomendaciones específicas de la AHA/ASA para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico (Clase I, nivel A) incluyen lo siguiente:

  • Se recomienda terapia fibrinolítica intravenosa (i.v.) en un entorno de cambios isquémicos iniciales en la tomografía computada, independientemente de su alcance.41
  • Se recomienda administrar 0,9 mg/kg de APtr (activador recombinante del plasminógeno tisular) por vía i.v. (dosis máxima de 90 mg) a ciertos pacientes que puedan ser tratados en el término de las 3 horas del comienzo del accidente cerebrovascular isquémico. Los médicos deben revisar los criterios en el texto completo de las pautas para determinar la elegibilidad del paciente.41
  • En los pacientes elegibles para recibir APtr por vía i.v., el beneficio de la terapia depende del tiempo y el tratamiento debe iniciarse lo más pronto posible. El tiempo puerta-aguja (tiempo de la administración en bolo) debe hacerse en el término de los 60 minutos de la llegada al hospital.41
  • Los pacientes elegibles para APtr por vía i.v. deben recibir este tratamiento aún cuando se esté considerando la posibilidad de administrar tratamientos intraarteriales.41
  • Se recomienda la administración oral de aspirina (dosis inicial de 325 mg) en el término de las 24 a 48 horas posteriores al comienzo del accidente cerebrovascular para el tratamiento de la mayoría de los pacientes.41

Evidencia clínica que respalda el uso de APtr para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo

El APtr, que obtuvo la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) en 1996, continúa siendo la terapia trombolítica elegida para el accidente cerebrovascular isquémico agudo y debe administrarse en el término de las 3 horas de la aparición del accidente cerebrovascular. El APtr se une a la fibrina de un trombo y convierte el plasminógeno atrapado en plasmina, lo cual da inicio a una fibrinólisis local y libera el vaso sanguíneo bloqueado para restaurar la circulación normal.42 En la Tabla 2, se muestra un resumen de los metanálisis del APtr en el accidente cerebrovascular agudo. Las principales diferencias entre estos metanálisis fueron los tiempos de administración del APtr después del evento; sin embargo las pautas recientes de 2014 de la AHA/ASA recomiendan el uso del APtr por vía i.v. en el término de las 3 horas del comienzo del accidente cerebrovascular isquémico.41

Tabla 2. Metanálisis del APtr para el accidente cerebrovascular isquémico agudo

Metanálisis

Cant. de ensayos

Cant. de pacientes

Tiempo de administración del APtr

Resultados y conclusiones

Lees et al., 201043

ATLANTIS (2)

ECASS (2)

NINDS (2)

ECASS III

EPITHET

8

3670

En el término de las 6 horas del comienzo del accidente cerebrovascular

  • Se obtiene mayor beneficio cuando el APtr se administra más temprano, especialmente en el término de los 90 minutos
  • Las probabilidades de un resultado favorable a los 3 meses aumentaron a medida que disminuyó el tiempo entre el comienzo del accidente cerebrovascular y el inicio del tratamiento

Wardlaw et al., 201244

12

7012

En el término de las 6 horas del comienzo del accidente cerebrovascular

  • El beneficio del APtr fue superior en los pacientes tratados en el término de las 3 horas

Li et al., 201345

6

>25 000

En el término de las 3 horas, en comparación con entre 3 y 4,5 horas después del comienzo del accidente cerebrovascular

  • No se observó evidencia alguna de que el tratamiento en el término de 3 a 4,5 horas fuera menos seguro que el tratamiento en el término de las 3 horas
  • No se observaron diferencias importantes entre los grupos en cuanto a la mortalidad a los 90 días y a los 7 días

ATLANTIS = Trombólisis con alteplasa para terapia no intervencionista aguda en el accidente cerebrovascular isquémico (Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke); ECASS = Estudio cooperativo europeo sobre accidente cerebrovascular agudo (European Cooperative Acute Stroke Study); EPITHET = Ensayo de evaluación trombolítica mediante imagen ecoplanar (Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial); NINDS = Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos (National Institute of Neurologic Disorders); APtr = activador recombinante del plasminógeno tisular.

Evidencia clínica que respalda el uso de estatinas para la prevención del accidente cerebrovascular

Existe una vasta evidencia clínica que demuestra que los inhibidores de la HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-coA) reductasa, o estatinas, reducen los eventos vasculares y contribuyen a la reducción de la incidencia del accidente cerebrovascular. Los metanálisis de ensayos aleatorizados sobre las estatinas en combinación con otras estrategias de prevención han demostrado que cada disminución de 39 mg/dl (1 mmol/l) de LDL-C equivale a una reducción del riesgo relativo de accidente cerebrovascular de aproximadamente el 20 %.46 En la Tabla 3, se presenta un resumen de datos de varios metanálisis de las estatinas en la prevención del accidente cerebrovascular. Además de sus efectos en la reducción de los niveles de LDL-C, las estatinas también aportan efectos beneficiosos para la función endotelial, el flujo sanguíneo que irriga el cerebro y la inflamación.40

Tabla 3. Metanálisis de las estatinas en la prevención del accidente cerebrovascular

Metanálisis

Cant. de ensayos

Cant. de pacientes

Resultados y conclusiones

Amarenco et al., 200447

26

>90 000

  • Las estatinas reducen significativamente todos los accidentes cerebrovasculares sin aumentar la hemorragia cerebral
  • No se observó una reducción importante en las muertes por accidente cerebrovascular

Baigent et al., 200548

14

90 056

  • Reducción del 12 % en la mortalidad por cualquier causa por cada mmol/l menos de LDL-C
  • Reducciones de accidentes cerebrovasculares mortales o no mortales (P<0,0001)

O’Regan et al., 200849

42

121 285

  • Las estatinas proporcionan altos niveles de protección de la mortalidad por cualquier causa y los accidentes cerebrovasculares no hemorrágicos

Mills et al., 200850

20

65 261

  • 11 ensayos combinados de mortalidad del accidente cerebrovascular (N = 31 035) mostraron un riesgo relativo combinado de 1,05 (P =0,72)

Wang et al., 201451

18

114 081

  • Las estatinas redujeron la incidencia general del accidente cerebrovascular en comparación con el placebo (P<0,00001)
  • Las estatinas mostraron eficacia en la reducción de la incidencia del accidente cerebrovascular mortal y el accidente cerebrovascular hemorrágico

LDL-C = colesterol de las lipoproteínas de baja densidad.

A fines de 2013, el grupo de trabajo del ACC/de la AHA encargado de las pautas prácticas publicó varias declaraciones nuevas sobre la evaluación del riesgo CV general y la reducción del riesgo de ECV y accidente cerebrovascular.52 Estas pautas se centran en el tratamiento del colesterol en sangre para reducir el riesgo de ECV ateroesclerótica (ECVA) e identifican 4 grupos de beneficios de las estatinas, que incluyen personas52:

  • Con ECVA clínica
  • Con elevaciones primarias del nivel de LDL-C ≥190 mg/dl
  • Que tengan entre 40 y 75 años de edad, padezcan diabetes y presenten un nivel de LDL-C de entre 70 y 189 mg/dl
  • Que no presenten ECVA clínica ni diabetes, que tengan entre 40 y 75 años de edad, presenten un nivel de LDL-C de entre 70 y 189 mg/dl y un riesgo de ECVA estimado a 10 años del 7,5 % o más. Esto requiere una conversación entre el médico y el paciente.

Mientras que las pautas anteriores, por ejemplo, el Panel de tratamiento III del Programa Nacional de Formación sobre el Colesterol o las Pautas de 2011 de la Sociedad Europea de Cardiología/Sociedad Europea de Ateroesclerosis (European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society, ESC/EAS), recomiendan reducir los niveles de LDL-C a <~70 mg/dl en los pacientes con ECV evidente,53,54 las pautas del ACC/de la AHA simplifican su enfoque a la reducción del colesterol. En lugar de usar objetivos de LDL-C específico o ausencia de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (non-high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C), el ACC/la AHA usa la intensidad de la terapia con estatinas como objetivo del tratamiento.52 En la Tabla 4 se destacan las recomendaciones del ACC/de la AHA para el tratamiento con estatinas.52

Tabla 4. Recomendaciones para el tratamiento con estatinas del colesterol en sangre para reducir la ECVA

Tipo de prevención

Recomendación

Prevención secundaria52

Se debe iniciar o continuar la terapia con estatinas de alta intensidad como terapia de primera línea en hombres y mujeres de 75 años de edad o más que tengan ECVA clínica,a a menos que esté contraindicada

Prevención primaria en personas con diabetes mellitus y con LDL-C de entre 70 y 189 mg/dl52

Se debe iniciar o continuar la terapia con estatinas de intensidad moderada en adultos de entre 40 y 75 años de edad con diabetes mellitus

Prevención primaria en personas sin diabetes mellitus y con LDL-C de entre 70 y 189 mg/dl52

Los adultos de entre 40 y 75 años de edad, sin ECVA clínicaa ni diabetes y un riesgo de ECVA estimado a 10 años ≥7,5 % deben recibir terapia con estatinas de intensidad moderada a alta

ECVA = enfermedad cardiovascular arterioesclerótica; LDL-C = colesterol de las lipoproteínas de baja densidad.

a La ECVA clínica incluye síndromes coronarios agudos, antecedentes de infarto de miocardio, angina estable o inestable, revascularización coronaria u otra revascularización arterial, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o arteriopatía periférica de presunto origen ateroesclerótico.

Evidencia clínica que respalda el uso de fármacos antihipertensivos  para la prevención del accidente cerebrovascular

Las recientemente publicadas Pautas de 2014 para la prevención del accidente cerebrovascular en pacientes con accidente cerebrovascular y ataque isquémico transitorio de la AHA/ASA establecen que el tratamiento de la hipertensión es posiblemente la intervención más importante para la prevención secundaria del accidente cerebrovascular isquémico.33 Los ensayos clínicos han demostrado que un adecuado control de la PA puede reducir la aparición de eventos cerebrovasculares, insuficiencia cardíaca y mortalidad general.55 Las pautas clínicas basadas en evidencia, como las del Octavo Comité Nacional Conjunto (Eighth Joint National Committee, JNC8) de 2014 y las de la Sociedad Europea de Hipertensión/Sociedad Europea de Cardiología (European Society of Hypertension/European Society of Cardiology, ESH/ESC) de 2013 establecen que se recomienda administrar bloqueantes de los canales de calcio (BCC) como una de las terapias de primera línea, junto con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), bloqueantes de los receptores de la angiotensina (BRA) y diuréticos para el inicio y el mantenimiento del tratamiento antihipertensivo , ya sea como monoterapia o como terapia combinada.55,56

Dos ensayos de referencia, ALLHAT y ASCOT, evaluaron los efectos de la terapia con BCC en la enfermedad coronaria (EC) u otra ECV en pacientes de alto riesgo. En el Ensayo de tratamiento antihipertensor y reductor de lípidos para prevenir el ataque cardíaco (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT), el mayor estudio realizado hasta la fecha sobre terapia antihipertensiva , se aleatorizó a pacientes con hipertensión de leve a moderada y un factor de riesgo cardiovascular adicional para que reciban el BCC amlodipino, el IECA lisinopril o el diurético clortalidona. La PA diastólica a cinco años fue significativamente menor con amlodipino (P<0,001). Con respecto al accidente cerebrovascular, no hubo ninguna diferencia importante entre el amlodipino y la clortalidona; sin embargo, la incidencia del accidente cerebrovascular fue un 15 % más alta con el lisinopril que con la clortalidona (P=0,02).57 En el Ensayo angloescandinavo de resultados cardíacos - Grupo de reducción de la presión arterial (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure Lowering Arm, ASCOT-BPLA), el mayor estudio de hipertensión realizado hasta la fecha en Europa, se comparó el efecto del amlodipino (con/sin perindopril) con el del atenolol (con/sin bendroflumetiazida) en el infarto de miocardio (IM) no mortal y en la EC mortal. El tratamiento con amlodipino previno más eventos CV graves y hubo reducciones importantes de accidentes cerebrovasculares mortales y no mortales en este grupo de tratamiento (23 %; P=0,0003).58 A la vista de los resultados de estos 2 estudios, continúa habiendo evidencia clínica sobre la eficacia del amlodipino en la prevención del accidente cerebrovascular, lo que incluye el ensayo más reciente en pacientes con hipertensión sistólica, el Estudio para prevenir eventos cardiovasculares a través de la terapia combinada en pacientes con hipertensión sistólica (Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension, ACCOMPLISH).59

Se demostró la eficacia de los BCC para la prevención de los eventos CV, especialmente los accidentes cerebrovasculares, en un metanálisis extenso de 9 ensayos clínicos aleatorizados, que incluyeron más de 60 000 pacientes con hipertensión.60 El objetivo del estudio era investigar si las propiedades farmacológicas de clases específicas de fármacos (diuréticos, betabloqueantes, IECA y BCC) tenían beneficios clínicos además de la reducción de la PA y hasta qué punto la reducción de la PA representaba la disminución de los eventos CV en los pacientes que utilizaban medicamentos antihipertensivos .60

El principal hallazgo de este estudio fue que la disminución de eventos CV en los ensayos de resultados está relacionada con la diferencia en PA entre los grupos de tratamiento aleatorizados.60 Todas las clases de medicamentos antihipertensivos  tienen una eficacia a largo plazo similar, y la mayor reducción posible de la PA está asociada a mayores reducciones del riesgo CV.60 Los resultados demostraron que, en el caso de los resultados mortales y no mortales combinados, ya se había logrado un beneficio clínico considerable con incluso una modesta reducción de 5 mm Hg en la PA sistólica.60 Además, este estudio demostró que, en ensayos controlados con tratamiento activo en pacientes con hipertensión, los BCC y los IECA redujeron los resultados mortales y no mortales con tanta eficacia como los diuréticos o los betabloqueantes.60 Además, si bien los BCC y los IECA ofrecieron la misma protección general contra los eventos CV adversos, al compararlos con los diuréticos y los betabloqueantes, los BCC proporcionaron una reducción significativamente mayor del riesgo de accidente cerebrovascular.60