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¿QUÉ ES LA AMILOIDOSIS ATTRh?

Comprensión de la Amiloidosis por Transtiretina Hereditaria

 

¿QUÉ ES LA AMILOIDOSIS ATTRh?

 

La amiloidosis por transtiretina hereditaria (amiloidosis ATTRh)* es un tipo de amiloidosis ocasionada por una mutación en el gen de transtiretina (TTR) que conlleva al depósito de fibrillas amiloides en órganos y tejidos en todo el cuerpo, como el corazón y el sistema nervioso.1,2 El espectro clínico de la amiloidosis ATTRh varía ampliamente y puede abarcar desde neuropatía progresiva sensitivomotora y autónoma primaria, conocida como polineuropatía amiloide por transtiretina (PN-ATTR), hasta cardiomiopatía infiltrativa primaria, conocida como cardiomiopatía por transtiretina hereditaria (CM-ATTRh), o un fenotipo mixto neurológico y cardiomiopático.3-5

 

* También conocida como variante de amiloidosis ATTR (vATTR), amiloidosis ATTRm, amiloidosis ATTR mutante, y amiloidosis hereditaria.1,2,6

 

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

 

HETEROGENEIDAD EN LA AMILOIDOSIS ATTRh

 

  • Debido a que la amiloidosis ATTRh es un trastorno multisistémico que podría tener una presentación clínica heterogénea, es importante tener en cuenta que7:

 

  • Aproximadamente el 75% de los pacientes, independientemente del fenotipo primario, presenta características cardiomiopáticas de la enfermedad.3
  • El síndrome de túnel carpiano a menudo puede ser el síntoma inicial en casi un tercio de los pacientes con CM-ATTRh, y a medida que la enfermedad progresa se producen síntomas de cardiomiopatía.8
  • El resto de los pacientes inicialmente experimenta síntomas tanto cardiovasculares como neuropáticos.9

 

 

LA IDENTIFICACIÓN DEL COMPROMISO CARDIACO (COMO POR EJEMPLO BLOQUEO DE LA CONDUCCIÓN ELÉCTRICA, CARDIOMIOPATÍA, O ARRITMIA) ES CRUCIAL EN PACIENTES CON AMILOIDOSIS ATTRh. EL COMPROMISO CARDIACO SE ASOCIA CON DESENLACES ADVERSOS Y EMPEORAMIENTO DE LA SUPERVIVENCIA GLOBAL.10

 

 

 

ASOCIACIONES GENOTIPO - FENOTIPO SELECCIONADAS EN LA AMILOIDOSIS ATTRh5*

 

En la amiloidosis ATTRh, la manifestación clínica depende del tipo de mutación, el origen geográfico del paciente, la raza del paciente, y otros factores.2

 

 

*Este espectro de asociaciones genotipo – fenotipo no es exhaustivo.

 

Mutaciones Específicas en ATTRh

 

Mutación


Manifestación Clínica


Edad de Inicio Aproximada


Herencia Típica del Paciente


V30M
Inicio Temprano


Manifestaciones neurológicas predominantes11


30 – 4012


Portuguesa11
Japonesa11


V30M
Inicio Tardío


Manifestaciones cardiacas y neurológicas13


50 – 6012


Sueca11


T60A


Manifestaciones cardiacas y neurológicas13


50 – 6012


Irlandesa14
Inglesa11


L111M


Manifestaciones cardiacas predominantes15


30 – 4012


Danesa12


I68L


Manifestaciones cardiacas predominantes15


5516


Italiana14


V122I


Manifestaciones cardiacas predominantes11


30 – 4012


Afroamericana11
Africana14
Afrocaribeña14

 

DESCRIPCIÓN GENERAL DE LA CM-ATTRh

 

Las mutaciones en TTR heredadas son comunes en pacientes de descendencia africana (Val1221Ile), irlandesa (Thr60Ala), italiana (Ile68Leu), y danesa (Leu111Met).12,14,17,18

 

No todos los pacientes que portan una mutación en la TTR desarrollarán signos y síntomas clínicos de esta enfermedad.

TAMBIÉN CONOCIDA COMO:

 

  • Variante de amiloidosis ATTR (vATTR)1
  • Amiloidosis ATTRm1
  • Amiloidosis ATTR mutante2
  • Amiloidosis hereditaria6
  • Cardiomiopatía amiloide familiar19

CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES:

 

  • La herencia del paciente es variable, depende de la mutación en la TTR específica:
  • Portuguesa, japonesa, y danesa (V30M)11
  • Irlandesa e inglesa (T60A)11,14
  • Danesa (L111M)12
  • Italiana (I68L)14
  • Afroamericana, africana y afrocaribeña (V122I)11,14
  • Hombres y mujeres5

SÍNTOMAS:

 

  • La edad de inicio de los síntomas depende de la mutación, pero podría ocurrir a los 30 - 40 (V30M, L111M, V122I), 50 - 60 (V30M, T60A), o 55 (I68L) años.12,16
  • Insuficiencia cardiaca5
  • Síntomas neurológicos (sistemas nerviosos periférico y autónomo)5
  • Síntomas gastrointestinales5
  • Antecedentes de síndrome de túnel carpiano bilateral5

 

Signos y Síntomas Frecuentes en la ATTRwt y la ATTRh4,7,11,12,18-21

 

 

* También conocida como variante de ATTR.1
STC = síndrome de túnel carpiano, GI = gastrointestinales.1

Cardiacos

  • Fatiga
  • Dificultad para respirar
  • Edema
  • Arritmias
  • Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada
  • Estenosis aórtica

 

En tejidos blandos

  • Estenosis de la columna lumbar
  • Ruptura del tendón del bíceps

 

GI

  • Diarrea
  • Estreñimiento
  • Náuseas
  • Saciedad temprana
  • Pérdida de peso involuntaria

 

Neurológicos

  • STC
  • Neuropatía periférica
  • Ortostasis
  • Debilidad

 

ESPERANZA DE VIDA DE LOS PACIENTES CON CM-ATTRh

 

Para los pacientes con PN-ATTR, la esperanza de vida global promedio es 10 años a partir del inicio de los síntomas.26Sin embargo, para aquellos con CM-ATTRh, la supervivencia depende de la mutación,9 y puede variar de 2 a 5 años desde la presentación inicial en pacientes que no han recibido tratamiento.27,28

 

URGENCIA DEL DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO

LA CM-ATTRh AVANZADA EN PACIENTES QUE NO HAN RECIBIDO TRATAMIENTO ESTÁ ASOCIADA CON PROGRESIÓN RÁPIDA, COMPLICACIONES CARDIACAS SERIAS, Y EMPEORAMIENTO DE LA MEDIANA DE LA SUPERVIVENCIA.5,14,29 POR LO TANTO, LA DETECCIÓN TEMPRANA ES CRUCIAL.

LA SUPERVIVENCIA EMPEORA A MEDIDA QUE LA CM-ATTRh AVANZA.29

 

 

PATRONES DE HERENCIA

 

La CM-ATTRh se hereda en un patrón autosómico dominante, lo que significa que sólo se requiere 1 padre afectado para transmitir la mutación. En algunos casos, la enfermedad puede presentarse en personas sin antecedentes familiares. No todas las personas con mutación en el gen TTR desarrollarán CM-ATTRh.30

 

COMPRENSIÓN DEL RIESGO GENÉTICO

 

PACIENTE ÍNDICE (PRIMERO) E IDENTIFICACIÓN DE PORTADORES DE UNA MUTACIÓN EN EL GEN TTR16

 

Identificación de Portadores de una Mutación en el Gen TTR16

 

  • La identificación temprana de la amiloidosis ATTRh es importante para permitir el tratamiento oportuno.
  • Una vez se haya realizado el diagnóstico de un paciente índice, se debe llevar a cabo el asesoramiento genético de los miembros de la familia en riesgo para identificar otros posibles portadores de la mutación en el gen TTR.
  • Los miembros de la familia en riesgo incluyen parientes de primer grado, como hermanos o hijos de un paciente índice.

 

Momento Oportuno para Realizar las Pruebas Genéticas16

 

  • Un enfoque dirigido podría permitir el diagnóstico de la enfermedad una vez se presenta el primer signo o síntoma detectable.

 

 

 

LA DETERMINACIÓN DEL MOMENTO OPORTUNO PARA REALIZAR LAS PRUEBAS GENÉTICAS A MIEMBROS DE LA FAMILIA EN RIESGO DEBE CONSIDERAR LO SIGUIENTE15

La mutación específica

La penetrancia de la mutación

La edad de inicio y gravedad de la enfermedad en el paciente índice

 

Monitoreo de los Portadores de la Mutación en el Gen16

 

  • La edad prevista de inicio de la enfermedad (EPIE) se puede utilizar para determinar cuándo se debe empezar a monitorear a los portadores de una mutación en el gen TTR.
  • La EPIE depende de la mutación específica, la edad típica de inicio de dicha mutación, y la edad de inicio en los miembros de la familia con amiloidosis ATTRh.

 

FACTORES A CONSIDERAR EN EL MONITOREO DE PORTADORES DE MUTACIONES EN EL GEN TTR16

 


GENOTIPO


PENETRANCIA ESTIMADA


EDAD TÍPICA DE INICIO


TASA DE PROGRESIÓN

V30M
Inicio Temprano

> 90%

< 40 años

++++++


V30M
Inicio Tardío

> 60%

> 50 años

++++++


V122I

Desconocida

55 años

++


L111M

> 90%

35 – 40 años

++


T60A

> 90%

55 años

++


I68L

> 90%

55 años

++


S77Y

> 90%

55 años

++++


E89Q

> 90%

50 años

++++


G47E

> 90%

30 años

++++++

 

 

El número de "+" indica qué tan rápido progresa la enfermedad.

SEGUIMIENTO Y FRECUENCIA DEL MONITOREO MEDIANTE EL USO DE LA EPIE16

 

1

Una vez se haya identificado una mutación en TTR, se debe establecer la EPIE.

2

Se debe establecer la línea de base para las pruebas utilizadas en el monitoreo y se debe iniciar un seguimiento anual 10 años antes de la EPIE.

Se debe educar al portador para que comprenda los primeros signos clínicos asociados con la mutación

3

La frecuencia del seguimiento debe aumentar a medida que los portadores se acercan a su EPIE, especialmente para genotipos asociados con una progresión rápida

 

ENFERMEDAD POTENCIALMENTE MORTAL, SUBRRECONOCIDA Y SUBDIAGNOSTICADA; ES VITAL RECONOCER LAS PISTAS DE LA CM-ATTRh PARA PODER IDENTIFICARLA.

 

 

Referencias:

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2. Nativi-Nicolau J, Maurer MS. Amyloidosis cardiomyopathy: update in the diagnosis and treatment of the most common types. Curr Opin Cardiol. 2018;33(5):571-579.
3. Rapezzi C, Quarta CC, Obici L, et al. Disease profile and differential diagnosis of hereditary transthyretin-related amyloidosis with exclusively cardiac phenotype: an Italian perspective. Eur Heart J. 2013;34(7):520-528.
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